SD208 - Versionsgeschichte

Fmrauch: /* Bitte beachten */

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	=== Renin-Angiotensin-System, Hypertonie, kardiales Remodeling nach Myokardinfarkt ===		=== Renin-Angiotensin-System, Hypertonie, kardiales Remodeling nach Myokardinfarkt ===
	TGF beta wird im Myokardinfarktmodell vermehrt exprimiert. TGF beta induziert Angiotensin und Angiotensin induziert TGF beta. SD208 unterbricht diesen circulus vitiosus und hemmt die Bildung aller Systemkomponenten; TGF beta, Angiotensinogen, ACE, Angiotensin Rezeptor AT1, Angiotensin converting Enzyme ACE und die Plasma-Renin-Aktivität. Die Signaltransduktionskomponente TAK1 ( ... zur p38MAPK) wird ebenfalls inhibiert. In der Folge wird weniger Kollagen im Herzen abgelagert, das Herzgewicht steigt nicht so deutlich an, und der systemische Blutdruck wird gesenkt.<ref name="PMID18653707">Ellmers LJ. et al., Transforming growth factor-beta blockade down-regulates the renin-angiotensin system and modifies cardiac remodeling after myocardial infarction. Endocrinology 149(11):5828-34 (2008) PMID 18653707 </ref>		TGF beta wird im Myokardinfarktmodell vermehrt exprimiert. TGF beta induziert Angiotensin und Angiotensin induziert TGF beta. SD208 unterbricht diesen circulus vitiosus und hemmt die Bildung aller Systemkomponenten; TGF beta, Angiotensinogen, ACE, Angiotensin Rezeptor AT1, Angiotensin converting Enzyme ACE und die Plasma-Renin-Aktivität. Die Signaltransduktionskomponente TAK1 ( ... zur p38MAPK) wird ebenfalls inhibiert. In der Folge wird weniger Kollagen im Herzen abgelagert, das Herzgewicht steigt nicht so deutlich an, und der systemische Blutdruck wird gesenkt.<ref name="PMID18653707">Ellmers LJ. et al., Transforming growth factor-beta blockade down-regulates the renin-angiotensin system and modifies cardiac remodeling after myocardial infarction. Endocrinology 149(11):5828-34 (2008) PMID 18653707 </ref>


	== Humanmedizin ==		== Humanmedizin ==
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	== Ausblick ==		== Ausblick ==
	Diese Substanz wurde in extrem interessanten biologischen Modellen erprobt, die nahezu das gesamte Spektrum der TGF beta Wirkungen betreffen. Wesentliche Aspekte sind die durch die jeweilge Krankheit verursachte überregional wirksame TGF beta Produktion mit Auswirkungen auf unabhängige Gewebe wie das Immunsystem oder das Knochenmarksstroma, welche pathologisch mitreagieren und Krankheitsmanifestationen unterstützen. Das Prinzip der Mesenchymalisierung führt zur primitiven Fibrosereaktion dort wo das TGF System lokal aktiviert ist, im Tumor zur Desmoplasie und gleichermaßen zur Matrixinvasion, Migration und schließlich zur Metastasierung ursprünglich epithelialer Zellen. Durch Beeinflussung der Genexpression verschiedenster Peptidhormone werden Myriaden von Wirkungen vermittelt wie Angiogenese durch VEGF, Fibrose durch CTGF, Hypertonie durch Angiotensin, Zellwachstum durch PDGF und Interleukin 6, Immunsuppression durch Zytokinmodulation.		Diese Substanz wurde in extrem interessanten biologischen Modellen erprobt, die nahezu das gesamte Spektrum der TGF beta Wirkungen betreffen. Wesentliche Aspekte sind die durch die jeweilge Krankheit verursachte überregional wirksame TGF beta Produktion mit Auswirkungen auf unabhängige Gewebe wie das Immunsystem oder das Knochenmarksstroma, welche pathologisch mitreagieren und Krankheitsmanifestationen unterstützen. Das Prinzip der Mesenchymalisierung führt zur primitiven Fibrosereaktion dort wo das TGF System lokal aktiviert ist, im Tumor zur Desmoplasie und gleichermaßen zur Matrixinvasion, Migration und schließlich zur Metastasierung ursprünglich epithelialer Zellen. Durch Beeinflussung der Genexpression verschiedenster Peptidhormone werden Myriaden von Wirkungen vermittelt wie Angiogenese durch VEGF, Fibrose durch CTGF, Hypertonie durch Angiotensin, Zellwachstum durch PDGF und Interleukin 6, Immunsuppression durch Zytokinmodulation.

			==Bitte beachten==

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	==Einzelnachweise ==		==Einzelnachweise ==
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Ossip Groth: /* Init-Quelle */

2010-04-16T16:33:05Z

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Administrator Glenn v. B.: typo

2009-12-16T19:07:47Z

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	== Wirkmechanismus ==		== Wirkmechanismus ==
	Für diese Substanz liegen Transkriptomuntersuchungen vor, an mit TGF beta stimulierten Fibroblasten,<ref name="PMID16707625">Kapoun AM. et al., Transforming growth factor-beta receptor type 1 (TGFbetaRI) kinase activity but not p38 activation is required for TGFbetaRI-induced myofibroblast differentiation and profibrotic gene expression. Mol Pharmacol 70(2):518-31 (2006) PMID 16707625 </ref> an Gesamtlungen, <ref name="PMID15563535">Smith LL. et al., Heart rate recovery after exercise: a predictor of ventricular fibrillation susceptibility after myocardial infarction. Am J Physiol Heart Circ Physiol 288(4):H1763-9 (2005) PMID 15563535 </ref> an Pankreaskarzinomzellen, <ref name="PMID17400764">Gaspar NJ. et al., Inhibition of transforming growth factor beta signaling reduces pancreatic adenocarcinoma growth and invasiveness. Mol Pharmacol 72(1):152-61 (2007) PMID 17400764 </ref> an in vivo Hepatozyten unter physiologischen Ruhebedingungen <ref name="PMID16857807">Ge R. et al., Inhibition of growth and metastasis of mouse mammary carcinoma by selective inhibitor of transforming growth factor-beta type I receptor kinase in vivo. Clin Cancer Res 12(14 Pt 1):4315-30 (2006) PMID 16857807 </ref> und an Zellen des myelodysplastischen Syndroms.<ref name="PMID18474728">Zhou L. et al., Inhibition of the TGF-beta receptor I kinase promotes hematopoiesis in MDS. Blood 112(8):3434-43 (2008) PMID 18474728 </ref> Es werden mehr als 1000 Proteine signifikant ~~beeinflußt~~.		Für diese Substanz liegen Transkriptomuntersuchungen vor, an mit TGF beta stimulierten Fibroblasten,<ref name="PMID16707625">Kapoun AM. et al., Transforming growth factor-beta receptor type 1 (TGFbetaRI) kinase activity but not p38 activation is required for TGFbetaRI-induced myofibroblast differentiation and profibrotic gene expression. Mol Pharmacol 70(2):518-31 (2006) PMID 16707625 </ref> an Gesamtlungen, <ref name="PMID15563535">Smith LL. et al., Heart rate recovery after exercise: a predictor of ventricular fibrillation susceptibility after myocardial infarction. Am J Physiol Heart Circ Physiol 288(4):H1763-9 (2005) PMID 15563535 </ref> an Pankreaskarzinomzellen, <ref name="PMID17400764">Gaspar NJ. et al., Inhibition of transforming growth factor beta signaling reduces pancreatic adenocarcinoma growth and invasiveness. Mol Pharmacol 72(1):152-61 (2007) PMID 17400764 </ref> an in vivo Hepatozyten unter physiologischen Ruhebedingungen <ref name="PMID16857807">Ge R. et al., Inhibition of growth and metastasis of mouse mammary carcinoma by selective inhibitor of transforming growth factor-beta type I receptor kinase in vivo. Clin Cancer Res 12(14 Pt 1):4315-30 (2006) PMID 16857807 </ref> und an Zellen des myelodysplastischen Syndroms.<ref name="PMID18474728">Zhou L. et al., Inhibition of the TGF-beta receptor I kinase promotes hematopoiesis in MDS. Blood 112(8):3434-43 (2008) PMID 18474728 </ref> Es werden mehr als 1000 Proteine signifikant beeinflusst.

	== Tiermodelle ==		== Tiermodelle ==

Administrator Glenn v. B.: typo

2009-12-16T19:05:40Z

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	== Wirkmechanismus ==		== Wirkmechanismus ==
	Für diese Substanz liegen Transkriptomuntersuchungen vor, an mit TGF beta stimulierten Fibroblasten,<ref name="PMID16707625">Kapoun AM. et al. Transforming growth factor-beta receptor type 1 (TGFbetaRI) kinase activity but not p38 activation is required for TGFbetaRI-induced myofibroblast differentiation and profibrotic gene expression. Mol Pharmacol 70(2):518-31 (2006) PMID 16707625 </ref>, an Gesamtlungen, <ref name="PMID15563535">Smith LL. et al., Heart rate recovery after exercise: a predictor of ventricular fibrillation susceptibility after myocardial infarction. Am J Physiol Heart Circ Physiol 288(4):H1763-9 (2005) PMID 15563535 </ref> an Pankreaskarzinomzellen, <ref name="PMID17400764">Gaspar NJ. et al., Inhibition of transforming growth factor beta signaling reduces pancreatic adenocarcinoma growth and invasiveness. Mol Pharmacol 72(1):152-61 (2007) PMID 17400764 </ref> an in vivo Hepatozyten unter physiologischen Ruhebedingungen <ref name="PMID16857807">Ge R. et al., Inhibition of growth and metastasis of mouse mammary carcinoma by selective inhibitor of transforming growth factor-beta type I receptor kinase in vivo. Clin Cancer Res 12(14 Pt 1):4315-30 (2006) PMID 16857807 </ref> und an Zellen des myelodysplastischen Syndroms.<ref name="PMID18474728">Zhou L. et al., Inhibition of the TGF-beta receptor I kinase promotes hematopoiesis in MDS. Blood 112(8):3434-43 (2008) PMID 18474728 </ref> Es werden mehr als 1000 Proteine signifikant beeinflußt.		Für diese Substanz liegen Transkriptomuntersuchungen vor, an mit TGF beta stimulierten Fibroblasten,<ref name="PMID16707625">Kapoun AM. et al., Transforming growth factor-beta receptor type 1 (TGFbetaRI) kinase activity but not p38 activation is required for TGFbetaRI-induced myofibroblast differentiation and profibrotic gene expression. Mol Pharmacol 70(2):518-31 (2006) PMID 16707625 </ref> an Gesamtlungen, <ref name="PMID15563535">Smith LL. et al., Heart rate recovery after exercise: a predictor of ventricular fibrillation susceptibility after myocardial infarction. Am J Physiol Heart Circ Physiol 288(4):H1763-9 (2005) PMID 15563535 </ref> an Pankreaskarzinomzellen, <ref name="PMID17400764">Gaspar NJ. et al., Inhibition of transforming growth factor beta signaling reduces pancreatic adenocarcinoma growth and invasiveness. Mol Pharmacol 72(1):152-61 (2007) PMID 17400764 </ref> an in vivo Hepatozyten unter physiologischen Ruhebedingungen <ref name="PMID16857807">Ge R. et al., Inhibition of growth and metastasis of mouse mammary carcinoma by selective inhibitor of transforming growth factor-beta type I receptor kinase in vivo. Clin Cancer Res 12(14 Pt 1):4315-30 (2006) PMID 16857807 </ref> und an Zellen des myelodysplastischen Syndroms.<ref name="PMID18474728">Zhou L. et al., Inhibition of the TGF-beta receptor I kinase promotes hematopoiesis in MDS. Blood 112(8):3434-43 (2008) PMID 18474728 </ref> Es werden mehr als 1000 Proteine signifikant beeinflußt.

	== Tiermodelle ==		== Tiermodelle ==
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	=== Pulmonale Hypertonie durch Monocrotalin ===		=== Pulmonale Hypertonie durch Monocrotalin ===
	Durch Endothelschädigung erfolgt ein Remodeling der Lungengefäße, die Media der Arteriolen hypertrophiert durch Proliferation der glatten Muskelzellen. Der Gefäßwiderstand steigt, es entwickeln sich Lungenhochdruch und Rechtsherzversagen. Diese Reaktionssequenz wird durch SD208 günstig ~~beeinflußt~~.<ref name="PMID18202349">Zaiman AL. et al., Role of the TGF-beta/Alk5 signaling pathway in monocrotaline-induced pulmonary hypertension. Am J Respir Crit Care Med 177(8):896-905 (2008) PMID 18202349 </ref>		Durch Endothelschädigung erfolgt ein Remodeling der Lungengefäße, die Media der Arteriolen hypertrophiert durch Proliferation der glatten Muskelzellen. Der Gefäßwiderstand steigt, es entwickeln sich Lungenhochdruch und Rechtsherzversagen. Diese Reaktionssequenz wird durch SD208 günstig beeinflusst.<ref name="PMID18202349">Zaiman AL. et al., Role of the TGF-beta/Alk5 signaling pathway in monocrotaline-induced pulmonary hypertension. Am J Respir Crit Care Med 177(8):896-905 (2008) PMID 18202349 </ref>

	=== Glattmuskelhypertrophie der Bronchiolen, Ovalbuminaerosolappilkation bzw. TGF beta Stimulationen humaner Glattmuskulatur ===		=== Glattmuskelhypertrophie der Bronchiolen, Ovalbuminaerosolappilkation bzw. TGF beta Stimulationen humaner Glattmuskulatur ===

Administrator Glenn v. B.: typo

2009-12-16T19:02:44Z

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	~~SF208~~ ist ein experimentelles [[Fibrose\|antifibrotisches]] Medikament.		'''SD208''' ist ein experimentelles [[Fibrose\|antifibrotisches]] Medikament.

	== Entdeckung ==		== Entdeckung ==
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	== Wirkmechanismus ==		== Wirkmechanismus ==
	Für diese Substanz liegen Transkriptomuntersuchungen vor, an mit TGF beta stimulierten Fibroblasten,<ref name="PMID16707625">Kapoun AM. et al., Transforming growth factor-beta receptor type 1 (TGFbetaRI) kinase activity but not p38 activation is required for TGFbetaRI-induced myofibroblast differentiation and profibrotic gene expression. Mol Pharmacol 70(2):518-31 (2006) PMID 16707625 </ref>, an Gesamtlungen, <ref name="PMID15563535">Smith LL. et al., Heart rate recovery after exercise: a predictor of ventricular fibrillation susceptibility after myocardial infarction. Am J Physiol Heart Circ Physiol 288(4):H1763-9 (2005) PMID 15563535 </ref> an Pankreaskarzinomzellen, <ref name="PMID17400764">Gaspar NJ. et al., Inhibition of transforming growth factor beta signaling reduces pancreatic adenocarcinoma growth and invasiveness. Mol Pharmacol 72(1):152-61 (2007) PMID 17400764 </ref> an in vivo Hepatozyten unter physiologischen Ruhebedingungen <ref name="PMID16857807">Ge R. et al., Inhibition of growth and metastasis of mouse mammary carcinoma by selective inhibitor of transforming growth factor-beta type I receptor kinase in vivo. Clin Cancer Res 12(14 Pt 1):4315-30 (2006) PMID 16857807 </ref> und an Zellen des myelodysplastischen Syndroms.<ref name="PMID18474728">Zhou L. et al., Inhibition of the TGF-beta receptor I kinase promotes hematopoiesis in MDS. Blood 112(8):3434-43 (2008) PMID 18474728 </ref> Es werden mehr als 1000 Proteine signifikant beeinflußt.		Für diese Substanz liegen Transkriptomuntersuchungen vor, an mit TGF beta stimulierten Fibroblasten,<ref name="PMID16707625">Kapoun AM. et al. Transforming growth factor-beta receptor type 1 (TGFbetaRI) kinase activity but not p38 activation is required for TGFbetaRI-induced myofibroblast differentiation and profibrotic gene expression. Mol Pharmacol 70(2):518-31 (2006) PMID 16707625 </ref>, an Gesamtlungen, <ref name="PMID15563535">Smith LL. et al., Heart rate recovery after exercise: a predictor of ventricular fibrillation susceptibility after myocardial infarction. Am J Physiol Heart Circ Physiol 288(4):H1763-9 (2005) PMID 15563535 </ref> an Pankreaskarzinomzellen, <ref name="PMID17400764">Gaspar NJ. et al., Inhibition of transforming growth factor beta signaling reduces pancreatic adenocarcinoma growth and invasiveness. Mol Pharmacol 72(1):152-61 (2007) PMID 17400764 </ref> an in vivo Hepatozyten unter physiologischen Ruhebedingungen <ref name="PMID16857807">Ge R. et al., Inhibition of growth and metastasis of mouse mammary carcinoma by selective inhibitor of transforming growth factor-beta type I receptor kinase in vivo. Clin Cancer Res 12(14 Pt 1):4315-30 (2006) PMID 16857807 </ref> und an Zellen des myelodysplastischen Syndroms.<ref name="PMID18474728">Zhou L. et al., Inhibition of the TGF-beta receptor I kinase promotes hematopoiesis in MDS. Blood 112(8):3434-43 (2008) PMID 18474728 </ref> Es werden mehr als 1000 Proteine signifikant beeinflußt.

	== Tiermodelle ==		== Tiermodelle ==
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	=== Tumorbiologie, Pankreaskarzinom auf SCID Maus ===		=== Tumorbiologie, Pankreaskarzinom auf SCID Maus ===
	Das Primärtumorwachstum und die Metastasierung werden reduziert. Die Effekte sind ohne spezifische Tumorimmunität nachweisbar (immundefiziente SCID Maus.<ref name="PMID17400764">Gaspar NJ. et al., Inhibition of transforming growth factor beta signaling reduces pancreatic adenocarcinoma growth and invasiveness. Mol Pharmacol 72(1):152-61 (2007) PMID 17400764 </ref>		Das Primärtumorwachstum und die Metastasierung werden reduziert. Die Effekte sind ohne spezifische Tumorimmunität nachweisbar (immundefiziente SCID Maus).<ref name="PMID17400764">Gaspar NJ. et al., Inhibition of transforming growth factor beta signaling reduces pancreatic adenocarcinoma growth and invasiveness. Mol Pharmacol 72(1):152-61 (2007) PMID 17400764 </ref>

	=== Tumorbiologie, Gliom (Maus SMA560, human LN308), mit Tumorimmunität ===		=== Tumorbiologie, Gliom (Maus SMA560, human LN308), mit Tumorimmunität ===

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SF208 ist ein experimentelles [[Fibrose|antifibrotisches]] Medikament.

== Entdeckung ==
SD208 wurde als Inhibitor der ALK5 Rezeptorkinase entwickelt. IC50 48 nM, oraler und intravenöser Applikationsweg. ALK4 wird ebenfalls inhibiert. Strukturfomel in. <ref name="PMID16707625">Kapoun AM. et al., Transforming growth factor-beta receptor type 1 (TGFbetaRI) kinase activity but not p38 activation is required for TGFbetaRI-induced myofibroblast differentiation and profibrotic gene expression. Mol Pharmacol 70(2):518-31 (2006) PMID 16707625 </ref>

== Wirkmechanismus ==
Für diese Substanz liegen Transkriptomuntersuchungen vor, an mit TGF beta stimulierten Fibroblasten,<ref name="PMID16707625">Kapoun AM. et al., Transforming growth factor-beta receptor type 1 (TGFbetaRI) kinase activity but not p38 activation is required for TGFbetaRI-induced myofibroblast differentiation and profibrotic gene expression. Mol Pharmacol 70(2):518-31 (2006) PMID 16707625 </ref>, an Gesamtlungen, <ref name="PMID15563535">Smith LL. et al., Heart rate recovery after exercise: a predictor of ventricular fibrillation susceptibility after myocardial infarction. Am J Physiol Heart Circ Physiol 288(4):H1763-9 (2005) PMID 15563535 </ref> an Pankreaskarzinomzellen, <ref name="PMID17400764">Gaspar NJ. et al., Inhibition of transforming growth factor beta signaling reduces pancreatic adenocarcinoma growth and invasiveness. Mol Pharmacol 72(1):152-61 (2007) PMID 17400764 </ref> an in vivo Hepatozyten unter physiologischen Ruhebedingungen <ref name="PMID16857807">Ge R. et al., Inhibition of growth and metastasis of mouse mammary carcinoma by selective inhibitor of transforming growth factor-beta type I receptor kinase in vivo. Clin Cancer Res 12(14 Pt 1):4315-30 (2006) PMID 16857807 </ref> und an Zellen des myelodysplastischen Syndroms.<ref name="PMID18474728">Zhou L. et al., Inhibition of the TGF-beta receptor I kinase promotes hematopoiesis in MDS. Blood 112(8):3434-43 (2008) PMID 18474728 </ref> Es werden mehr als 1000 Proteine signifikant beeinflußt.

== Tiermodelle ==

=== Lungenfibrose durch Bleomycin, Ratte ===
Es werden weniger Myofibroblasten gebildet, es wird weniger Kollagen abgelagert. <ref name="PMID16707625">Kapoun AM. et al., Transforming growth factor-beta receptor type 1 (TGFbetaRI) kinase activity but not p38 activation is required for TGFbetaRI-induced myofibroblast differentiation and profibrotic gene expression. Mol Pharmacol 70(2):518-31 (2006) PMID 16707625 </ref>

=== Lungenfibrose durch TGF beta Gentransfektion intratracheal, Ratte ===
SD208 hemmt sowohl die Initiation der Fibrose als auch deren weitere Progression, auch wenn die Substanz ersp spät gegeben wird.<ref name="PMID15563535">Smith LL. et al., Heart rate recovery after exercise: a predictor of ventricular fibrillation susceptibility after myocardial infarction. Am J Physiol Heart Circ Physiol 288(4):H1763-9 (2005) PMID 15563535 </ref>

=== Pulmonale Hypertonie durch Monocrotalin ===
Durch Endothelschädigung erfolgt ein Remodeling der Lungengefäße, die Media der Arteriolen hypertrophiert durch Proliferation der glatten Muskelzellen. Der Gefäßwiderstand steigt, es entwickeln sich Lungenhochdruch und Rechtsherzversagen. Diese Reaktionssequenz wird durch SD208 günstig beeinflußt.<ref name="PMID18202349">Zaiman AL. et al., Role of the TGF-beta/Alk5 signaling pathway in monocrotaline-induced pulmonary hypertension. Am J Respir Crit Care Med 177(8):896-905 (2008) PMID 18202349 </ref>

=== Glattmuskelhypertrophie der Bronchiolen, Ovalbuminaerosolappilkation bzw. TGF beta Stimulationen humaner Glattmuskulatur ===
Keine überzeugenden Effekte der Substanz.<ref name="PMID16888081">Leung SY. et al., Effect of transforming growth factor-beta receptor I kinase inhibitor 2,4-disubstituted pteridine (SD-208) in chronic allergic airway inflammation and remodeling. J Pharmacol Exp Ther 319(2):586-94 (2006) PMID 16888081 </ref><ref name="PMID17468136">Xie S. et al., Mechanisms of induction of airway smooth muscle hyperplasia by transforming growth factor-beta. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 293(1):L245-53 (2007) PMID 17468136 </ref>

=== Sklerodermie, humane Fibroblaten ===
Hier zeigen sich weniger Wirkungen als gewünscht. Der myofibroblastenähnliche Phänotyp wird nicht modifiziert, wenngleich die exp. Kollagengelkontraktion reduziert werden kann. Es wird weniger Kollagen I exprimiert.<ref name="PMID16575856">Chen Y. et al., Contribution of activin receptor-like kinase 5 (transforming growth factor beta receptor type I) signaling to the fibrotic phenotype of scleroderma fibroblasts. Arthritis Rheum 54(4):1309-16 (2006) PMID 16575856 </ref>

=== Tumorbiologie, Pankreaskarzinom auf SCID Maus ===
Das Primärtumorwachstum und die Metastasierung werden reduziert. Die Effekte sind ohne spezifische Tumorimmunität nachweisbar (immundefiziente SCID Maus.<ref name="PMID17400764">Gaspar NJ. et al., Inhibition of transforming growth factor beta signaling reduces pancreatic adenocarcinoma growth and invasiveness. Mol Pharmacol 72(1):152-61 (2007) PMID 17400764 </ref>

=== Tumorbiologie, Gliom (Maus SMA560, human LN308), mit Tumorimmunität ===
Gehemmt werden Migration/Invasion, und Gesamtüberlebenszeit. Der Tumor wird von NK-Zellen, CD8-T-Zellen und Makrophagen infiltriert, hier sind onkolytische Effekte zu vermuten. Gliome bilden viel TGF beta, welcher lokal und systemisch immunsuppressiv wirkt.<ref name="PMID15520202">Uhl M. et al., SD-208, a novel transforming growth factor beta receptor I kinase inhibitor, inhibits growth and invasiveness and enhances immunogenicity of murine and human glioma cells in vitro and in vivo. Cancer Res 64(21):7954-61 (2004) PMID 15520202 </ref>

=== Tumorbiologie, Mammakarzinom, Maus ===
Gehemmt werden Tumorgröße, Epithelio-mesenchymale Transition, Primärtumorwachstum (nicht antiprolifertiv wirkend), Metastasierung. Im Tumor werden eosinophile Infiltrate beobachtet, eine Tumorregression erfolgt in Nacktmäusen nicht (da diese immundefizient sind). Hier werden also immunbedingte Tumorregression und Abschwächung der mesenchymalen Eigenschaften (metastasierungsfähigkeit) gesehen. <ref name="PMID16857807">Ge R. et al., Inhibition of growth and metastasis of mouse mammary carcinoma by selective inhibitor of transforming growth factor-beta type I receptor kinase in vivo. Clin Cancer Res 12(14 Pt 1):4315-30 (2006) PMID 16857807 </ref>

=== Tumorbiologie, Myelom, Beeiflussung des Stromas ===
Die Bindung von Myelomzellen an Stromazellen des Knochenmarkes induziert dort die Bildung von TGF beta. Dieser wiederum induziert die Bildung von Interleukin 6 (über smad 2/3) und VEGF (über HIF1alpha). Diese Substanzen sind aktive Wachstumsfaktoren für Myelomzellen. SD208 hemmt beide Signaltransduktionswege, wobei unklar ist, wie die HIF1alpha Aktivierung erfolgen könnte. <ref name="PMID15569984">Hayashi T. et al., Transforming growth factor beta receptor I kinase inhibitor down-regulates cytokine secretion and multiple myeloma cell growth in the bone marrow microenvironment. Clin Cancer Res 10(22):7540-6 (2004) PMID 15569984 </ref>

=== Tumorbiologie, Myelodysplastisches Syndrom, Stroma, endogenes smad2 ===
MDS Zellen bilden vermehrt smad2 (Signaltransduktionkomponente zwischen ALK5 Rezeptorkinase und Genregulation); sie sind somit hyperreagibel auf TGF beta. SD208 hebt die Proliferationshemmung durch TGF beta auf; in einem Transfektionsmodell eine hepatischen TGF beta Bildung mit systemischer Wirkung führt SD208 zur effizienteren Erythropoiese und Verringerung der Knochenmarkfibrosierung. <ref name="PMID18474728">Zhou L. et al., Inhibition of the TGF-beta receptor I kinase promotes hematopoiesis in MDS. Blood 112(8):3434-43 (2008) PMID 18474728 </ref>

=== Renin-Angiotensin-System, Hypertonie, kardiales Remodeling nach Myokardinfarkt ===
TGF beta wird im Myokardinfarktmodell vermehrt exprimiert. TGF beta induziert Angiotensin und Angiotensin induziert TGF beta. SD208 unterbricht diesen circulus vitiosus und hemmt die Bildung aller Systemkomponenten; TGF beta, Angiotensinogen, ACE, Angiotensin Rezeptor AT1, Angiotensin converting Enzyme ACE und die Plasma-Renin-Aktivität. Die Signaltransduktionskomponente TAK1 ( ... zur p38MAPK) wird ebenfalls inhibiert. In der Folge wird weniger Kollagen im Herzen abgelagert, das Herzgewicht steigt nicht so deutlich an, und der systemische Blutdruck wird gesenkt.<ref name="PMID18653707">Ellmers LJ. et al., Transforming growth factor-beta blockade down-regulates the renin-angiotensin system and modifies cardiac remodeling after myocardial infarction. Endocrinology 149(11):5828-34 (2008) PMID 18653707 </ref>

== Humanmedizin ==
Die oral verabreichbare Substanz wird klinisch entwickelt.

== Ausblick ==
Diese Substanz wurde in extrem interessanten biologischen Modellen erprobt, die nahezu das gesamte Spektrum der TGF beta Wirkungen betreffen. Wesentliche Aspekte sind die durch die jeweilge Krankheit verursachte überregional wirksame TGF beta Produktion mit Auswirkungen auf unabhängige Gewebe wie das Immunsystem oder das Knochenmarksstroma, welche pathologisch mitreagieren und Krankheitsmanifestationen unterstützen. Das Prinzip der Mesenchymalisierung führt zur primitiven Fibrosereaktion dort wo das TGF System lokal aktiviert ist, im Tumor zur Desmoplasie und gleichermaßen zur Matrixinvasion, Migration und schließlich zur Metastasierung ursprünglich epithelialer Zellen. Durch Beeinflussung der Genexpression verschiedenster Peptidhormone werden Myriaden von Wirkungen vermittelt wie Angiogenese durch VEGF, Fibrose durch CTGF, Hypertonie durch Angiotensin, Zellwachstum durch PDGF und Interleukin 6, Immunsuppression durch Zytokinmodulation.

==Einzelnachweise ==
<references />

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== Init-Quelle ==
Entnommen aus der:
* [http://de.wikipedia.org/wiki/SD208 Wikipedia]

Erster Autor: [http://de.wikipedia.org/wiki/Benutzer:Ossip groth Ossip groth]

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